重磅资讯！亚硝胺潘多拉魔盒已经打开；美国最高法院拒绝受理BMS诉吉利徳的CAR-T专利侵权案；NIH加强临床试验结果公开管理

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亚硝胺潘多拉魔盒已经打开，仿制药行业呼吁 FDA 以新方式解决问题

识林-椒 识林 2022年11月11日

自2018年在降压药缬沙坦中发现亚硝胺杂质以来，问题不断升级，影响的产品范围不断扩大，包括一系列沙坦类药物，胃灼热药雷尼替丁和尼扎替丁，2 型糖尿病药物二甲双胍和西格列汀，结核药利福平和利福喷丁，戒烟药 Chantix……所涉药品既有仿制药也有品牌药。这让全球监管机构和行业都感到意外，并且措手不及。

FDA于2021年2月更新亚硝胺杂质指南，要求所有制药商对所有已批准或已上市产品进行风险评估，以检测潜在的亚硝胺杂质。FDA 要求制药商在2021年3月 31 日之前完成这些风险评估。但仿制药商时隔一年后解释了这是一个漫长的过程，无法在几个月内完成，并且呼吁 FDA 采取更加基于风险和科学的方法来评估这些杂质。

代表仿制药企业的普享药协会（AAM）在10月31日与FDA举行的聆听会上解释了制药商“在过去两年中如何受到原料药和药品中亚硝胺杂质检测的深刻影响，并且已在控制和降低药物中亚硝胺的风险方面投入大量资源。”

根据 FDA 的说法，如果人们长时间接触高于可接受水平的亚硝胺杂质，可能会增加患癌症的风险，“但每日服用含有在可接受每日摄入限度或以下的药物的人，连续服用 70 年，预期不会增加患癌症的风险。”

仿制药公司 Apotex 副总裁 Martin Ehlert 在给 FDA 的幻灯片中解释指出，虽然复杂亚硝胺（亚硝胺药物成分相关杂质，NDSRI，是一类与 API 具有结构相似性的亚硝胺）存在于一大部分药物中（品牌药和仿制药），但“监管机构到目前为止颁布的具体复杂亚硝胺可接受摄入量都是通过非经验性（交叉参照）建立的，并且很大程度上独立于自最初批准以来产品中实际存在的水平。”

潘多拉魔盒已经打开，他指出，2020 年专家们最初的看法是“问题将得到控制，并且只会影响美国批准的一小部分产品，可能是二三十种。”但现在，监管机构认识到“基本上任何含有易受影响的胺的活性成分的药物都最有可能形成相应的亚硝胺。”他补充指出，大约 20% 的小分子药物由易受影响的胺组成。这些药物包括 β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂和选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs)，尤其值得关注的是 β 受体阻滞剂。“如果患者需要它们，没有好的替代品，所以这就是为什么亚硝胺已成为行业的一个问题，无论是品牌药还是仿制药。

鉴于对进一步召回和药物短缺的担忧，AAM 呼吁 FDA“通过经科学证明的方法得出可接受的亚硝胺杂质摄入限制，这些方法预计将对患者获得所需的仿制药和医疗保健系统产生重大积极影响。”去年夏天，分别代表仿制药、品牌药以及消费品的美国三大行业协会就曾联合呼吁 FDA 修改对亚硝胺的政策，减轻企业负担。

Ehlert 补充指出，企业在检测、控制策略（包括重新配方和毒性评估）上花销“巨大”，“但这是一个需要数年而不是数月的过程，尤其是对于用于大量产品组合的公司而言。我们敦促 FDA 考虑采取切实可行的途径来应对控制策略中的这一巨大变化，以解决易受影响产品中的亚硝胺问题。”

今年在默沙东的西格列汀中检测到 NDSRI，其中发现了 Nitroso-STG-19（NTTP）的痕迹，而由于担心短缺，FDA 并没有召回该产品。

目前欧盟和加拿大已试图通过为这些 NDSRI 设定默认限制来解决问题。欧盟 EMA 和加拿大卫生部为这些没有已知毒理学数据的 NDSRI 设定了每天 18 ng 的默认每日可接受摄入限度。而 Ehlert 表示，FDA 尚未采取行动解决比 2021 年指南中规定的更广泛的杂质清单。2021 年 11 月，FDA 曾发布了 NDSRI 风险缓解策略的更新。FDA 官员还表示，“可能会更新亚硝胺杂质指南以酌情澄清具体问题。”

最高法院拒绝受理BMS诉吉利徳的CAR-T专利侵权案

识林-椒 识林 2022年11月9日

2022年11月8日我们报道了美国最高法院同意受理安进诉赛诺菲关于高胆固醇治疗药 PCSK9 单抗的专利侵权案，而紧接着最高法院驳回了百时美施贵宝（BMS）子公司 Juno 诉吉利徳的 CAR-T 专利侵权案的审理请求。

先简单说一下这个案子的情况：2017年，Juno（BMS 旗下）对Kite pharma（吉利德旗下）提起诉讼，称 Kite Pharma 获批产品 YesCAR-Ta 使用了 Juno 的专利靶向 CD19 的 CAR-T 技术，专利纠纷焦点在于识别并与特定的肿瘤抗原结合以便 CAR-T 细胞攻击癌细胞的单链抗体可变片段（scFv）的专利。Kite pharma 认为 Juno 该专利是无效的，因为它涵盖了数百万亿可能的 scFv 候选物，而没有描述其特定的结构特征或关于哪些 scFv 将起作用的细节。2019 年 12月，美国地方法院判定 BMS 胜诉。

2021 年 8月，美国联邦巡回法院推翻了地方法院的判决，其认为 BMS 的专利信息不够具体，其声称的靶向 CD19 的特异性 scFv 满足专利要求范围的 scFv 数以万计，无法满足美国专利法的要求专利说明书必须充分描述如何制造和使用该发明（同安进诉赛诺菲案）的要求，由此认定 Yescarta 没有侵犯 BMS 的 CAR-T 专利，因此不需要支付 12 亿美元的赔偿金。BMS 不服从判决，上诉至最高法院。昨日，最高法院宣布拒绝受理。

这两个案子本质上涉及相同的问题，但是从不同的法律角度出发，且两个案子都备受关注。那么为什么最高法院同意审理一个案件，而不是另一案件？有什么影响呢？

美国专利法规定专利权利要求必须提供对产品及其作用（功能性声明）的书面描述（written description）并提供足够的信息，以确保本领域技术人员必须能够根据专利说明书中的描述足以制造和使用该发明。满足法律标准通常涉及公开的示例数量，这些示例可以代表专利权利要求的全部范围。

但这里有一个密切相关但又截然不同的概念 —— “可实施性（enablement）”，指一家公司是否提交了过于宽泛的功能性声明，但未能披露足够的细节和足够的信息，以让他人可以在不“过度实验”的情况下制造相同的产品。

可实施性概念是安进提起的案件的核心，安进诉赛诺菲案中，安进认为联邦上诉法院放弃其对胆固醇药物的专利要求是不正确的。安进坚称，其没有提出“过于宽泛”的权利要求。赛诺菲和再生元在联邦巡回上诉法院成功提出了其权利要求“过于宽泛”的主张。在这种情况下，最高法院同意审查这一论点。

昨天我们指出，联邦巡回上诉法院越来越多地裁定支持更严格的单抗药物专利申请标准，加上最近 CAR-T 专利侵权案也被提请到最高法院。这一趋势引起了业界争议，众多畅销药物的多项专利被联邦巡回法院宣告无效。

安进和 BMS 都认为最高法院应该审查他们的案件，因为他们担心联邦上诉法院的裁决会扼杀创新。那么这两个案件都涉及同一个问题：专利权利要求中需要披露多少才能满足书面描述和可实施的法律要求？

加州大学 Hastings 分校创新中心负责人、专门研究药品定价和专利问题的 Robin Feldman 指出，这两个概念可以重叠，但认为最高法院“可能希望避免可实施和书面描述是同一原则的一部分还是各自单独存在的棘手问题。选择安进而不是 BMS，最高法院可能想一次一个地涉足这一复杂领域。受理安进的案件，可以让法院考虑生命科学中的可实施问题。而更具挑战性的问题是如何处理书面描述，以及其是否完全单独存在，这将是下一步的工作。”

而 Mayer Brown 律师事务所合伙人、专注知识产权法的 Richard McCormick 表示，可能会有其它案例出现，并为检验这些论点提供新的工具。但就目前而言，专利权利要求的书面描述标准“将继续对制药行业的权利要求的有效性构成重大障碍，虽然可能并非不可逾越。”

临床试验结果公开：美国立卫生研究院开始对未遵守报告规定的学术机构采取措施

识林-蓝杉 识林 2022年11月10日

最近几周，美国国立卫生研究院（NIH）开始对未能向政府数据库提交临床试验结果的学术机构发送电子邮件。

临床试验注册和结果报告工作组表示，截至本周，NIH 已联系了二十多家机构。该工作组是一个由学术医疗中心、大学、医院和非营利组织组成的国家联盟，专注于临床试验的透明度。工作组目前正在对其成员进行调研，以确定 NIH 发送邮件的范围。

这些邮件的例子包括，NIH 于 10 月 19 日致信约翰霍普金斯大学的一名研究员，指出其机构必须公布 NIH 提供资助的临床试验的结果。NIH 在信中明确表示，大学有 30 天的时间提供证据证明结果已发布到 ClinicalTrials.gov 或解释为什么不需要这样做。

这些邮件是在联邦监察机构严厉批评 NIH 对政府资助的临床试验结果公开监管不力后 NIH 所采取的行动。两个月前，美国卫生与公众服务部（HHS）监察长办公室（OIG）发布的一份报告发现，对于 NIH 资助的大约一半的临床试验（包括由 NIH 自己的科学家和外部研究人员执行的试验），其未能确保研究者在最近两年内在 ClinicalTrials.gov 上报告这些试验的结果。

报告强调了 NIH 监督方面的问题。在 NIH 资助的 72 项试验中，只有 35 项研究的结果在最近两年内报告到了 ClinicalTrials.gov 上。而 NIH 并没有确保剩下的 37 项试验的研究人员遵守报告要求，这些试验的研究人员要么完全没有提交研究结果，要么在规定的截止日期后提交。深入分析发现，NIH 研究人员开展的 57% 的研究报告了结果，43% 未报告。总体而言，由 NIH 和外部研究人员执行的研究报告和未报告的比例相当。

而且，NIH 还继续资助这些未报告所要求的结果的研究人员进行新的临床试验。在未遵守报告要求的 37 名研究人员中，有 21 名在将之前临床试验的最新结果提交到 ClinicalTrials.gov 之前，就已经开启了由 NIH 资助的新临床试验。

OIG 的这一报告是在越来越多的努力希望推动美国和世界范围内监管机构加强对临床试验结果和注册透明度的监督之际发布的。研究人员坚持认为，如果无法获得具体数据，就无法轻易复制试验结果，这妨碍了人们对于药物可能如何起效的更深入了解。研究人员认为这反过来可能对治疗决策和医疗保健成本产生不利影响。

毫无疑问， OIG 的这份报告引发了众怒。根据美国联邦法律，临床试验必须在首个人类受试者入组后 21 天内在 ClinicalTrials.gov 上注册相应的研究，并在通常不迟于研究完成日期后一年内（除非额外要求延长截止日期）为试验提交某些概要结果信息。但是对于这项法律要求的执法和监督一直很薄弱。OIG 最新的这份报告更是发现联邦机构没有足够的程序来实现法律要求的目标。

作为对 OIG 报告的回应，NIH 基本上同意调查结果，并坚持称其已经开始采取措施，通过额外的表格和系统来改进监督，以跟踪和报告研究人员的合规情况。NIH 还表示将加强执法，在满足报告要求之前不会授予额外的拨款。

不止 NIH，FDA 也因对临床试验结果报告合规性的监管不力而饱受批评。去年九月，FDA 首次对未能报告临床试验结果的研究人员发出警告。在此之前，FDA 警告了两家不同的制药商未能公布研究结果。来自监管机构的警告还是卓有成效的，根据一份报告显示，从 2013 年到 2021 年 4 月，超过 90% 的制药商和大学在收到 FDA 关于临床试验结果过期未公布的初步警告后迅速向 ClinicalTrials.gov 提交了信息。

封面图/摘要图：123rf（药时代购买的正版图片）

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